Симптомы галактоземии у новорожденных и норма фермента в крови у детей

Что такое лактазная недостаточность?

Врожденная лактазная недостаточность – это очень редкое жизнеугрожающее состояние новорожденного, развивающееся из-за мутаций в гене, кодирующем лактазу. Заболевание проявляется в первые дни жизни ребенка, выявить его поможет специальный анализ ДНК. После кормления грудным молоком возникают срыгивания, кишечные колики и водянистая диарея — это симптомы непереносимости грудного молока у ребенка. Продолжение кормления малыша молоком матери или молочными смесями может приводить к сильному обезвоживанию.

Тяжелые последствия можно предотвратить, переведя новорожденного на безлактозную диету. И хотя, как всем известно, грудное молоко – продукт совершенно уникальный для ребенка, обеспечивающий, в частности, его врожденный иммунитет, в данном случае от него придется отказаться.

Существует также лактазная недостаточность недоношенных детей, при которой активность фермента со временем нормализуется без диеты.

Вторичная непереносимость молока возникает из-за повреждения клеток кишечника, вырабатывающих лактазу, при инфекционном или аллергическом воспалении.

Общее описание

Галактоземия (ГЕ) — это наследственно обусловленное нарушение углеводного обмена, при котором происходит накопление галактозы и ее метаболитов: галактозо-1-фосфата и галактитола в организме, а их токсическое действие приводит к многочисленным нарушениям его функций. Неоценимое значение галактозы для развития ребенка заключается в том, что она является компонентом молока. ГЕ встречается примерно у одного новорожденного из 16 тысяч.

ГЕ передается потомству по аутосомно-рецессивному типу. Семья, уже воспитывающая больного ребенка, имеет риск 1:4 появления нездорового младенца при следующей беременности. Самая распространенная, т.н. классическая форма ГЕ, обусловлена мутацией гена GALT, локализованного в 9p13.3 из-за чего происходит недостаток фермента галактозо-1-фосфатуридилтраснферазы (ГАЛТ), отвечающего за метаболизм галактозы. Галактоза является строительным материалом для мембран клеток, волокон нервной системы, являясь одновременно источником энергии для клетки. Токсические же продукты ее метаболизма, тормозят действие ферментов фосфоглюкомутазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, еще одних участников углеводного обмена, что влечет за собой гипогликемию, а также блокируют антибактериальную активность лейкоцитов, что инициирует сепсис новорожденных. При несвоевременной медицинской помощи, примерно ¾ больных погибают уже в младенческом возрасте.

Профилактика

Медико-генетическое консультирование: в семье с больным галактоземией ребёнком имеется 25% риск рождения больного ребёнка при каждой последующей беременности. У родственников из группы риска также возможно выявление мутаций, если они были выявлены у больного ребёнка в данной семье.

Пренатальная диагностика с применением кордоцентеза для быстрой диагностики способствует своевременной дифференцировки классической формы галактоземии от форм, связанных с недостаточностью галактокиназы, и другими вариантами, развивающимися относительно благоприятно и без формирования тяжёлых осложнений.

Лечение

Чем ранее проведены диагностические мероприятия и выявлена патология, тем успешнее лечение галактоземии. Терапия зависит от тяжести состояния. Обычно она длительная и требует слаженной работы врачей и родителей.

Питание

В основе эффективного лечения лежит принцип замены молока миндальными либо соевыми смесями (это безлактозные смеси). Сегодня практически нет проблем с возможностью приобретения смесей и продуктов питания без лактозы. Ассортимент детского питания в супермаркетах и специализированных магазинах огромен. Производители указывают на упаковке состав продукции и предупреждающие надписи (содержит или не содержит смесь молочный сахар).

Прикорм рекомендуется вводить в более раннем возрасте – около 4 месяцев (для здоровых детей рекомендуемый возраст введения прикорма – это около полугода жизни ребенка).

Приблизительно с 4-месячного возраста специалисты рекомендуют начинать кормить ребенка соком. Для этого постепенно и в очень небольших количествах вводятся фруктовые и ягодные натуральные соки. Не стоит вводить сразу несколько видов фруктов! С 4,5 месяцев малыш может попробовать пюре из фруктов, в 5 месяцев – пюре из овощей, а с 5,5 месяцев – первую кашу. Каши готовятся из кукурузы, гречки, риса. Вместо молока используется овощной отвар, альтернатива отвару – каши, разведенные безлактозным молочком. В полгодика ребенку можно давать мясо: выбираются обезжиренные сорта (птица, говядина, кролик), рыбу вводят в 8 месяцев.

Постепенно следует расширять палитру вкусовых ощущений для малыша

Каждый новый продукт нужно вводить осторожно, тщательно следя за реакцией организма на новую еду. Обычно строгое ограничение лактозы соблюдается до 5 лет (после можно частично компенсировать неправильный ферментный синтез, но не всегда!)

Если степень патологии средняя или тяжелая, то диета сохраняется навсегда. Рацион не должен содержать лактозу, сахарозу, крахмал, т.е. то, что обостряет состояние. Углеводы поступают из альтернативных источников (фруктоза).

Применение лекарств

Анализ на непереносимость молока

В нашей стране принят закон об обязательном тестировании каждого новорожденного на галактоземию. В первые дни жизни малыша в родильном доме проводится анализ на непереносимость молока для определения уровня галактозы. Если он превышает норму, семью вызывают в медико-генетический центр, где уровень галактозы измеряют повторно. При сохраняющемся повышенном уровне галактозы нужно проводить уточняющую диагностику. Умеренное повышение встречается нередко и характерно для доброкачественного варианта галактоземии, который обычно никак не проявляется клинически.

Непереносимость молока не всегда связана с усвоением молочных сахаров. Если у ребенка после маминого или коровьего молока возникают покраснения и воспаления на коже, то, вероятно, у него аллергия на белок молока.

ДНК-диагностика позволяет отличить классическую галактоземию, при которой требуется срочное назначение безлактозной диеты, от доброкачественного варианта, при котором в большинстве случаев можно сохранить грудное вскармливание, а также от других наследственных болезней обмена, протекающих со сходной симптоматикой.

Еще одна причина обращения к генетическому исследованию – прогноз потомства. Родители ребенка, больного галактоземией, имеют высокий риск рождения второго больного ребенка. Генетическое обследование семьи дает возможность уже на ранних стадиях беременности узнать, будет ли болен будущий ребенок.

При непереносимости молока генетический анализ также позволяет различить первичную и вторичную лактазную недостаточность

Это важно, так как при первичном дефиците лактазы пожизненно назначается низколактозная диета, а при вторичном необходимо устранить основную причину, вызвавшую повреждение кишечника

Степени тяжести

1. Легкая, при которой симптомы галактоземии видны лишь спустя 7–10 дней. Признаки болезни незначительны, токсическое воздействие моносахарида проявляется в нарушении функционирования печени (хронические патологии). Одним из признаков легкой формы галактоземии является непереносимость ребенком молока, отказ от груди.

При малосимптомном течении галактоземия поражает ЦНС, глаза, может беспокоить диспепсический синдром. Также известны случаи бессимптомного течения. Диагностика этой формы галактоземии состоит в проведении ферментного анализа. 

2. Средняя степень наследственной патологии галактоземии проявляется у детей следующим образом:

• Нарушение пищеварения, потеря веса, рвоты;
• Печень в течение всего нескольких дней увеличивается в размерах;
• Желтый цвет кожи разной степени выраженности;
• Развитие анемии;
• Слизистая глаз меняется, появляется желтушность и помутнение хрусталика (свидетельствует о появлении катаракты);
• Ребенок довольно апатичен либо же, наоборот, перевозбужден (проявления со стороны ЦНС);
• Малыш «не успевает» догнать здоровых сверстников, со временем отставая в развитии двигательного аппарата, органов чувств.

3. Если степень болезни тяжелая, то симптомы галактоземии развиваются почти молниеносно в самые первые дни после рождения. Кормление молоком с лактозой вызывает:

• Рвоту, обычно такую обильную, что развивается стремительное истощение;
• Жидкие испражнения;
• Колики и отхождение газов;
• Интоксикация, отказ от груди (либо бутылочки);
• Свойственные новорожденным рефлексы угасают;
• Желтушность и увеличение размеров печение, поражение почек;
• В возрасте 1–2 месяца диагностируется двусторонняя катаракта;
• Симптомы галактоземии в возрасте 2–3 месяцев – это цирроз, жидкость внутри брюшной ямы, увеличение селезенки (спленомегалия);
• Кровоизлияние (на слизистых, коже – из-за нарушения свертываемости);
• Со временем развивается нарушение интеллекта;

Лечение

Лечение патогенетическое. Дети должны получать пищу без галактозы (смесь яиц с сахаром, маргарином, рисовой мукой, белки животного происхождения, миндальное молоко, обогащенное экстрактами мяса, овощей); молоко исключается. С возрастом непереносимость галактозы уменьшается, что связано с повышением активности УДФ-галпирофосфорилазы, активирующей превращение галактозы побочным путем. На этом основано терапевтическое действие прогестерона и тестостерона, специфически активирующих УДФ-гал-пирофосфорилазу.

При тяжелом состоянии -— регидратация (см. Токсический синдром), устранение ацидоза (см.), заменное переливание крови (см.).

Прогноз плохой при поздней диагностике и тяжелых формах Г. При рано начатом диетическом лечении дети могут развиваться нормально.

Библиогр.: Князев Ю. А. Наследственные заболевания углеводного обмена у детей, Педиатрия, № 12, с. 8, 1970; Харрис Г. Основы биохимической генетики человека, пер. с англ., с. 158, М., 1973; Farriaux J.-P. La gala-etosemie, в кн.: Actualites metaboliques en pediatrie, pubi, sous la dir. de Doin-Deren et Cie, ser. 3, p. 245, P., 1969, bibliogr.; The metabolic basis of inherited disease, ed. by J. B. Stanbury a. o., N. Y., 1972; Reuss A. Zuckerausscheidung im Saug-lingsalter, Wien. klin. Wschr., S. 799, 1908.

Лечение галактоземии

Основным способом терапии ГЕ выступает пожизненная диета с полным исключением галактозы и лактозы: все виды молочных продуктов и продуктов, где оно может содержаться. Широко применяются специальные сухие смеси на основе изолята соевого белка: Нутрилак Соя, Нутрилон Соя, Фрисосой, Хумана СЛ. Если имеется аллергия на белок сои, то назначают смеси на основе гидролизатов казеина: Прегестимил, Нутрамиген, Фрисопеп АС. Их вводят в рацион больного неспешно, на протяжении 5-7 дней и вначале дозы составляют 1/5-1/10 часть от необходимой суточной потребности, параллельно сокращают долю женского молока, либо молочной смеси вплоть до окончательного прекращения. Контроль адекватности лечения осуществляют определяя тотальную галактозу в сыворотке крови 1 раз в 3 месяца, ее считается приемлемым в пределах 5 мг/дл. Если у новорожденного развивается клиническая картина классической ГЕ, то проводят терапию желтухи, сепсиса, патологии почек и ЦНС: борьбу с гипергидратацией, стабилизация уровня глюкозы в крови, антибактериальную терапию, лечение гипокоагуляции. Дети развиваются нормально при наиболее возможных ранних сроках введения диетических ограничений. При поздно диагностированной ГЕ прогноз пессимистический.

Основные лекарственные препараты

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста.

• Нутрилон Соя (сухая смесь на основе изолята соевого белка). Режим дозирования: назначается внутрь для питания детей с момента рождения до 1 года. 1 мерная ложка вмещает 4,3 г порошка. 100 мл смеси Нутрилон Соя готовятся из расчета 3 мерных ложки на 90 мл воды, что соответствует 66 ккал. Индивидуальная дозировка проводится в соответствии с таблицей кормления.
• Прегестимил (сухая смесь на основе гидролизатов казеина). Режим дозирования: кормление начинают разбавленной в два (34 ккал/100 мл) или более раз смесью в дозе 5–10 мл в сутки. Далее в течение 3–5 дней повышают концентрацию смеси до стандартного разведения, а объем ее увеличивают до значений, соответствующих возрастным особенностям ребенка.

Профилактика

Если лечение галактоземии началось вовремя, исход благоприятный: дети развиваются нормально и чувствуют себя хорошо (если нет погрешностей в диете). Так как болезнь связана с генетическими нарушениями, избавиться от заболевания полностью невозможно. Однако можно значительно облегчить самочувствие и жизнь ребенку, придерживаясь безлактозного питания. Строгая диета обязательна для всех детей, у которых галактоземия диагностирована. Избежать появления признаков катаракты, разрушения клеток печени и задержек в психомоторном развитии можно!

Если диагностику не успели провести вовремя, и произошло поражение органов, с помощью медикаментозной терапии можно значительно замедлить развитие болезни и ухудшение состояния. Если же лечение при галактоземии не проводится вообще, ребенок погибает на протяжении нескольких месяцев.

Чтобы предупредить развитие болезни, нужно учитывать ее наследственные особенности. Для этого будущие родители могут пройти консультацию у генетика (особенно рекомендуется тем, у кого в семье уже рождались дети с галактоземией). За ребенком, у которого диагностирована галактоземия, наблюдает педиатр, диетолог, генетик, невролог. 

Патогенез

Галактоза является важным энергетическим субстратом для клетки; кроме того, она служит необходимым пластическим материалом для синтезирования гликопротеидов, гликолипидов, которые входят в структуру клеточных мембран, нервной ткани, миелиновых оболочек нервных стволов.

Нарушение обмена галактозы сопровождается расстройством многих органов и систем.

Патогенетические механизмы галактоземии остаются недостаточно изученными. Недостаток одного из ферментов приводит к нарастанию уровня галактозы в крови; кроме того, нарастает уровень галактозо-1-фосфата, который и является основной причиной ведущих проявлений галактоземии и развития отдалённых осложнений.

Избыток галактозы в крови запускает другой механизм её метаболизма с образованием галактитола, что сопровождается повышенным выделением его с мочой. Накопление галактитола в организме сопровождается формированием катаракты, набуханием нервных клеток головного мозга с возникновением псевдоопухоли у некоторых больных.

Токсический эффект галактоземии отличается угнетением иных ферментов углеводного обмена, что становится причиной гипогликемического синдрома.

Угнетение лейкоцитарной активности может стать одной из причин возникновения сепсиса у новорожденных.

Диагноз

Диагноз при тяжелой форме Г. устанавливают на основании клинической картины; при легкой и асимптоматической формах используется проба с нагрузкой галактозой.

При лабораторных исследованиях выявляются: галактозурия, протеинурия, гипераминацидурия, высокое содержание галактозы при низком уровне глюкозы в крови, патологическая гликемическая кривая при нагрузке галактозой и резкое нарастание галактозурии, гипокалиемия, ацидоз, гипербилирубинемия, положительные флоккуляционные печеночные тесты. Наиболее достоверными методами диагностики являются установление низкой активности галактозо-1-фосфатуриди-лилтрансферазы в эритроцитах и биопсированной ткани, идентифицирование галактозы и микробиологический тест (см. Гатри метод).

Детей с непереносимостью к молоку необходимо обследовать на наличие Г., как и детей, в семьях к-рых отмечены случаи Г.

Дифференциальный диагноз проводится с заболеваниями, сопровождающимися повышенным выведением сахара с мочой,— мелитурией (см.), сахарным диабетом (см. Диабет сахарный), цистинозом (см.), увеличением печени и желтухами — гепатитом (см.), токсоплазмозом (см.), гликогенозами (см.) и др.

Клиническая картина

Классическая галактоземия – наиболее тяжёлая форма нарушения метаболизма галактозы.

Клинические проявления заболевания возникают в первые дни жизни, отличаются быстрым прогрессированием и при отсутствии лечения приобретают жизнеугрожающий характер.

При вскармливании молоком у ребёнка развивается рвота, послабление стула, мышечная атония, сонливость, вялость. Новорожденный не прибавляет в весе, активность сосания значительно снижается, развиваются проявления поражения печени, в сыворотке крови снижается уровень глюкозы, печень увеличивается в размере, кожные покровы приобретают желтушность; недостаточность свёртывающей системы крови сопровождается кровоточивостью; у многих больных развивается нарушение функции канальцев почек.

Наиболее грозным проявлениям является сепсис, спровоцированный кишечной палочкой, который без соответствующего лечения завершается летальным исходом; кроме того, частым летальным исходом в первые месяцы жизни завершается развившаяся хроническая недостаточность печени.

Уже в первые несколько дней после рождения у ребёнка можно выявить катаракту.

У детей, которые выжили, но не получали соответствующего лечения, развивается хроническая печеночная недостаточность, выраженные поражения центральной нервной системы, отличающиеся психомоторным недоразвитием, что сопровождается инвалидизацией и существенным сокращением продолжительности жизни.

Интенсивность клинических проявлений галактоземии имеет зависимость от величины снижения активности фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы.

При развитии варианта Дуарте активность фермента может колебаться от 5 до 25%. Жизнеугрожающие состояния при таком варианте галактозами развиваются в редких случаях. Однако желтушное окрашивание кожи может сохраняться до двух месяцев после рождения, выявляется увеличенная печень с фиброзными изменениями.

Ребёнок плохо набирает в весе, отмечается отставание физического развития, темповая задержка двигательного развития.

При активности галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы более 50% от нормальной клинические проявления галактоземии не развиваются и носят несущественный характер, специальное лечение не требуется.

Галактоземия 2-го типа встречается значительно реже, частота её встречаемости не выяснена.

Единственным проявлением недостатка галактокиназы у многих больных является развитие катаракты.

Незначительные проявления галактоземии могут развиваться у детей, в рационе питания которых присутствует значительное количество молока.

Зарегистрированы лишь единичные случаи отставания психомоторного развития у детей с галактоземией 2-го типа.

Галактоземия 3-го типа встречается исключительно редко.

Заболевание отличается доброкачественным течением и выявляется случайно при выявлении повышенного уровня галактозы в крови. Катамнестическое исследование позволяет установить взаимосвязь нарушения двигательной функции и развития речи у ребёнка с галактоземией 3-го типа.

Тяжёлая форма заболевания характеризуется сходством клинических проявлений, как и при классической галактоземии включая желтуху, рвоту, мышечную гипотонию, отставание в развитии, увеличение печени и селезёнки, умеренную гипераминоацидурию и выраженную галактозурию.

Даже при ранней диагностике заболевания и своевременно начатом лечении спустя 2–3 года нередко выявляется отставание психомоторного развития и нейросенсорная глухота.

При этой форме заболевания снижение активности фермента выявляется в крови, печени и фибробластах кожи, сохраняется высокий риск формирования катаракты из-за нарушенного обмена галактозы.

Клиническая картина

Первые симптомы Г. (рвота, падение веса, желтуха) могут появиться вскоре после рождения, как только ребенок начинает получать молоко, позднее возникают прогрессирующая гепатомегалия, асцит, диспептические расстройства, в дальнейшем появляется катаракта, арефлексия, задержка психомоторного развития.

При тяжелой форме Г. смерть наступает через несколько месяцев. При легкой форме заболевания указанные симптомы менее выражены, но, как правило, отмечаются рвота, задержка роста и развития, гепатомегалия, катаракта.

Асимптоматическая форма случайно обнаруживается в семьях, в к-рых есть или были больные Г. Дети из этих семей развиваются нормально; характерно, что они не любят молока и часто отказываются от груди.

Диагностика

Неонатальный скрининг. Первичное обследование, проводимое с целью выявления наследственной галактоземии у родившихся детей, проводится после рождения. Если ребенок доношенный, то скрининг делается на 3–5 день, а если не доношен, то в конце первой недели жизни.

Биохимия крови, исследование мочи для выявления количества моносахарида. В моче определяется галактозурия, протеинурия (белок), мелитурия (выделение сахаров), аминоацидурия (выделение аминокислот).

Чтобы узнать степень повреждения внутренних органов, проводится мониторинг параметров крови, мочи.

Устанавливается факт генетической болезни у родственников.

Дополнительно в целях диагностики галактоземии проводятся тесты с глюкозой, галактозой.

УЗИ живота.

ЭЭГ – исследование мозга, его функционирования, происходящих в нем сдвигов, локализации патологий.

Консультирование узких врачей (детский офтальмолог, детский невролог).

Диагностика галактоземии также включает в себя ряд методов, служащих для определения других заболеваний, схожих по симптоматике. Проводятся обследования на наличие сахарного диабета, патологий печени, гемолитической болезни, гликозурии, гликогенозов.